Obat Jantung Ketemu Obat Maag: Aman atau Bahaya?

Penyakit jantung dan pembuluh darah (PJK) merupakan faktor penyebab kematian nomor satu di dunia sampai saat ini¹. Di Indonesia, jenis PJK yang memiliki prevalensi tertinggi di antaranya adalah penyakit jantung koroner, gagal jantung, dan stroke. Dalam penanganan PJK, obat antitrombosit memiliki peran yang signifikan sebagai agen terapi untuk mencegah terjadinya infark atau sumbatan pada pembuluh darah. Obat antitrombosit yang telah menjadi pedoman dalam penatalaksanaan berbagai jenis PJK salah satunya adalah Clopidogrel².

Clopidogrel bekerja dengan menghambat aktifnya trombosit dan mencegah mereka saling menempel, sehingga aliran darah tetap lancar dan tidak mudah terbentuk gumpalan.. Di samping efek positif yang diberikan, perlu diperhatikan mengenai adanya interaksi obat clopidogrel dengan obat lain dalam kejadian kardiovaskular². Efek samping dari penggunaan Clopidogrel adalah berupa perdarahan saluran cerna pada pasien, terutama kalau pasien juga minum obat pengencer darah lain³. Pada pasien dengan risiko tinggi atau yang telah mengalami perdarahan saluran cerna, pemberian obat golongan Proton Pump Inhibitors (PPI) dianjurkan. Obat ini membantu menurunkan asam lambung supaya perut lebih aman, sekaligus mendukung pembentukan fibrin, yaitu protein yang berfungsi seperti ‘lem’ untuk menutup luka dan menghentikan perdarahan⁴. PPI khususnya telah direkomendasikan untuk mengurangi risiko perdarahan saluran cerna pada pasien dengan yang menerima pengobatan dua antiplatelet yaitu Aspirin ditambah Clopidogrel⁵. Ditemukannya laporan kasus pada beberapa pasien yang menggunakan Clopidogrel bersamaan dengan PPI ternyata dapat meningkatkan resiko potensial terjadinya interaksi obat. 

Clopidogrel merupakan salah satu obat yang paling sering diresepkan oleh Dokter di seluruh dunia sebagai terapi PJK (Penyakit Jantung Koroner) dengan aterosklerosis. Clopidogrel merupakan prodrug golongan thienopyridine yang diaktifkan oleh enzim cytochrome 450 2C19 (CYP2C19) dalam tubuh. Clopidogrel bekerja dengan menghambat reseptor adenosin difosfat (ADP) P2Y12 pada trombosit ^6,7. Penggunaan clopidogrel terhadap deretan penyakit aterosklerosis pada jantung dan pembuluh darah telah ditemukan dapat mengurangi jumlah kematian, kejadian infark miokard, dan perburukan keadaan lainnya⁸. Dalam pemberian clopidogrel, perlu dipertimbangkan efek samping penggunaan jangka panjang yang signifikan dan paling sering ditemukan yaitu berupa pendarahan pada saluran cerna^9,10.

PPI merupakan obat yang digunakan pada pasien dengan risiko tinggi perdarahan saluran cerna dan hanya fungsional dalam lingkungan asam pada lambung. PPI bekerja dengan cara meningkatkan pH lambung dengan menghambat enzim CYP2C19, yang merupakan agen aktivasi pada beberapa substansi, di antaranya adalah Clopidogrel. Jenis PPI yang paling poten dalam menghambat enzim CYP2C19 adalah omeprazole. Sedangkan, inhibisi H+/K+-ATPase atau kemampuan dalam meningkatkan pH lambung rata-rata sama pada semua jenis PPI. Berdasarkan sifat inhibisi terhadap enzim CYP2C19, PPI dibagi ke dalam dua kelompok yaitu PPI penghambat kuat CYP2C19 (Omeprazole dan Esomeprazole) dan sedikit menghambat CYP2C19 (Lansoprazole, Pantoprazole, Rabeprazole)^11,12.

Penggunaan Clopidogrel dan PPI secara bersamaan telah dibuktikan memiliki keterkaitan berdasarkan teori sejumlah studi, yaitu mengenai kaitannya dengan enzim CYP2C19 dalam tubuh. Clopidogrel merupakan prodrug yang memerlukan biotransformasi untuk menjadi metabolit aktif. Biotransformasi ini membutuhkan CYP2C19. Ditemukan bahwa penggunaan Clopidogrel dan PPI pada sejumlah pasien terdapat peningkatan 40 hingga 53 persen dalam kejadian infark miokard. Hal ini disebabkan karena efikasi clopidogrel dapat berkurang dalam penggunaan yang bersamaan dengan PPI yang menginhibisi enzim aktivator Clopidogrel. Food and Drug Administration (FDA) telah memberikan saran untuk tidak menggunakan PPI jenis inhibitor CYP2C19 yaitu Omeprazole dan Esomeprazole bersamaan dengan Clopidogrel pada tahun 2009. FDA mengenai tidak diperbolehkan untuk menggunakan Clopidogrel dan Omeprazole serta Esomeprazole, didapatkan bahwa penggunaan Clopidogrel dengan PPI jenis inhibitor CYP2C19 menjadi menurun sekitar 66%, dan adanya kenaikan 5% pada penggunaan dengan non-inhibitor CYP2C19, artinya efektivitas Clopidogrel menjadi berkurang jika digunakan bersamaan dengan Omeprazola dan Esomeprazole^11,12. 

Untuk mengatasi efek interaksi antara Clopidogrel dengan Omerprazola dan Esomeprazole, disarankan untuk menggunakan Lansoprazole Pantoprazole atau Rabeprazole sebagai alternatif terbaik. Lansoprazole, Pantoprazole dan Rabeprazole menginhibisi CYP2C19 lebih ringan bila dibandingkan dengan Omeprazole dan Esomeprazole. Selain itu, Lansoprazole juga memiliki waktu paruh yang lebih cepat. Sehingga penggunaan PPI jenis non-inhibitor CYP2C19 bersamaan dengan clopidogrel tidak didapati adanya peningkatan signifikan dalam terjadinya kasus infark miokard atau perburukan lainnya. European Medicines Agency (EMA) tahun 2010 merilis tentang interaksi antara Clopidogrel dan Proton Pump Inhibitor (PPI) menyatakan bahwa hanya penggunaan bersamaan Clopidogrel dan Omeprazole/ Esomeprazole yang menimbulkan interaksi obat yang tidak diharapkan¹³.

Kesimpulannya adalah Clopidogrel memerlukan aktivasi enzim CYP2C19 untuk diubah menjadi metabolit aktif. Penggunaan obat antitrombosit jangka panjang dapat meningkatkan risiko perdarahan saluran cerna pada populasi risiko tinggi. Penggunaan PPI jenis inhibitor CYP2C19 yaitu omeprazole dan esomeprazole dapat mengurangi efikasi clopidogrel secara signifikan sehingga meningkatkan risiko terjadinya infark miokard. PPI yang dapat direkomendasikan untuk digunakan bersamaan dengan clopidogrel apabila terdapat indikasi pemberiannya adalah Lansoprazole, Pantoprazole dan Rabeprazole, karena sifat inhibisinya terhadap CYP2C19 yang lebih lemah dibandingkan omeprazole atau esomeprazole¹⁴.

Referensi 

1. Rachmawati, C., Martini, S., & Artanti, K. D. (2021). Analisis Faktor Risiko Modifikasi Penyakit Jantung Koroner Di Rsu Haji Surabaya Tahun 2019. Media Gizi Kesmas, 10(1), 47-55.
2. Jiang X, Samant S, Lesko L, Schmidt S. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel. Clinical Pharmacokinetics. 2015;54(2):147-66.
3. Kim J, Lee J, Shin C, Lee D, Park B. Risk of gastrointestinal bleeding and cardiovascular events due to NSAIDs in the diabetic elderly population. BMJ Open Diabetes Research & Care. 2015;3(1): p.e000133.
4. Sugimoto M, Jang J, Yoshizawa Y, Osawa S, Sugimoto K, Sato Y, et al. Proton pump inhibitor therapy before and after endoscopic submucosal dissection: a review. Diagnostic and Therapeutic Endoscopy. 2012:1-11.
5. Liu TJ, Cynthia AJ. Drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Pharmacotherapy. 2010;30(3):275–89
6. Ko D, Krumholz H, Tu J, Austin P, Stukel T, Koh M, et al. Clinical utcomes of plavix and generic clopidogrel for patients hospitalized with an acute coronary syndrome. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2018;11(3):p.e004194.
7. Chua D, Ignaszewski A. Clopidogrel in acute coronary syndromes. BMJ. 2009;338:b1180.
8. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, Moake JL, Bell WR, Tarantolo SR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med. 2000;342:1773–77.
9. Bhatt DL, Byron MP, Byron L, Cryer MD, Charles F, Thomas J, et.al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary disease. New England Journal of Medicine. 2011;363(11):1909-17.
10. Mossner J. The indications, applications, and risks of proton pump inhibitors. Dtsch Arztebl Int. 2016;113:27-8.
11. Guérin A, Mody R, Carter V, Ayas C, Patel H, Lasch K, et al. Changes in practice patterns of clopidogrel in combination with proton pump inhibitors after an FDA safety communication. PLOS ONE. 201611(1): p.e0145504.
12. Kreutz RP, Stanek EJ, Aubert R, Yao J, Breall JA, Desta Z, et al. Impact of proton pump inhibitors on the effectiveness of clopidogrel after coronary stent placement: the Clopidogrel medco outcomes study. Pharmacotherapy. 2010;30:787–96.
13. European Medicines Agency. Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. [cited 2010 May 5] Available from: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Plavix/32895609en.pdf.
14. Wijaya, D. (2021). Tinjauan Interaksi Obat Clopidogrel dengan Proton Pump Inhibitor (PPI) dalam Terapi Kejadian Kardiovaskular. Jurnal Kedokteran Meditek, 27(2), 190-196.